24歲的上海姑娘王涵沒想到，搶演唱會門票的盛況會在預約HPV九價疫苗時重現(xiàn)。

　　4月19日中午時分，私立醫(yī)院和睦家的工作人員就在疫苗預約群中發(fā)了搶購鏈接，50支左右的量，13點30分開搶。王涵提前5分鐘打開購買頁面，加購了5000元的九價套餐。到點了，付款頁面隨即變成了加載中的一片空白，幾秒后，“無貨”兩個字跳了出來。王涵不死心，繼續(xù)刷新著頁面，十多分鐘后，她撿了個“漏”。付完款那刻，王涵覺得“完成了人生一件大事”。

　　去年4月，內(nèi)蒙古鄂爾多斯成為內(nèi)地免費為13~18歲女生接種HPV疫苗的第一城。如今，國內(nèi)已有超過12個省市政府招標采購，免費為民眾接種二價HPV疫苗。

　　5月30日，國家衛(wèi)生健康委召開新聞發(fā)布會。中華預防醫(yī)學會婦女保健分會主任委員、中國疾控中心慢性病首席專家王臨虹提到，“國家將促進免費HPV疫苗接種政策覆蓋更多人群。同時，加大多部門協(xié)作力度，逐步解決HPV疫苗供應不足等問題，努力滿足接種需求?！?/p>

　　疫苗供應不足背后，涉及廠商的生意、接種規(guī)范的修正，以及預防觀念的改變等諸多問題。

　　接種3劑的規(guī)矩正被修正

　　4月初，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE)宣布了一項會議結果稱：“單劑量HPV疫苗即可提供可靠的保護，與2劑或3劑的接種方案效果相當?！蓖瑫rSAGE建議，各國可為9~14歲的女孩和15~20歲的婦女選擇1劑或2劑的接種方案。

　　HPV疫苗是預防由高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染引起宮頸癌的重要舉措。HPV疫苗的價數(shù)，是指疫苗能夠預防的HPV病毒亞型種類。目前市面上流通的HPV疫苗包括二價、四價和九價三種。通常，HPV疫苗接種的劑數(shù)為3劑。

　　二價疫苗能夠預防16型和18型HPV引發(fā)的近70%宮頸癌，四價疫苗在此基礎上增加了對6型和11型兩種HPV病毒的防護。九價疫苗在四價疫苗基礎上，增加了對5種能引發(fā)20%宮頸癌病毒亞型的預防，是目前世界上防護HPV病毒范圍最廣的疫苗。

　　國內(nèi)的HPV疫苗市場曾長期被英國葛蘭素史克和美國默沙東壟斷。今年3月，沃森旗下的畢赤酵母重組蛋白宮頸癌二價疫苗“沃澤惠”獲批上市。在此之前，2020年元旦，萬泰和廈門大學共同研發(fā)的大腸桿菌重組蛋白宮頸癌二價疫苗“馨可寧”獲得國家藥監(jiān)局的上市批準，單支簽發(fā)價為329元。

　　世衛(wèi)組織宣布一到兩劑的接種方案后，4月14日至4月25日，萬泰的股價跌了20%，默沙東的中國代理智飛生物股價則跌了31%。沃森也受牽連，4月19日到25日，股價持續(xù)下跌了五個交易日。

　　從臨床試驗來看，單劑量接種具有同等防護效果的說法有據(jù)可查。廈門大學公共衛(wèi)生學院院長、“馨可寧”研發(fā)團隊成員張軍接受《中國新聞周刊》采訪時表示：“目前的實驗結果在很大程度上顯示單劑接種的防護效果在短期內(nèi)與二三劑相當?！?/p>

　　2018年6月，美國國立衛(wèi)生研究院資助、西雅圖華盛頓大學教授領銜了一項歷時兩年半，跟蹤了2275名接種單劑量HPV疫苗女性的研究。研究結果表明，兩年半后，HPV抗體的留存率有98%。另一項2020年2月發(fā)表于《美國國家癌癥研究所刊》上的跟蹤研究表明，134人在單次接種葛蘭素史克的二價疫苗希瑞適后，對HPV感染的預防作用與接種2劑或3劑相當，并且可持續(xù)至少7年。接種HPV疫苗時，第一針與第二針之間通常間隔1~2個月，第二針與第三針之間間隔6個月。

　　然而HPV疫苗作用持續(xù)的理想時間是不少于40年。張軍做了個假設：“如果在10歲接種了疫苗，就要保證它從初次性生活到50歲左右的HPV病毒感染頻發(fā)期，依然具有防護作用?！倍壳暗难芯繜o法證明單劑接種的長期有效防護期與多劑接種相當。美國國家癌癥研究所感染和免疫流行學高級研究員Aimée Kreimer也指出，單劑接種效果可持續(xù)的時間需要更多的研究佐證。

　　就中國內(nèi)地而言，國產(chǎn)疫苗能部分緩解供應緊張的態(tài)勢，但2021年9月發(fā)布的《消除子宮頸癌之HPV疫苗應用廣東專家共識》提到，國內(nèi)目前HPV疫苗免疫覆蓋率較低，青少年人群接種率小于3%，全人群接種率小于6%。由于供不應求，像王涵一樣需要靠搶和運氣才能打上疫苗的情況時常出現(xiàn)。去年，42萬人參加深圳第二次九價HPV疫苗搖號，最后僅7093人中簽，幾率不足1.7%。

　　“26歲恐慌”背后

　　“26歲前不打九價，之后就再也沒機會了。”即將在11月年滿26歲的上海姑娘劉思不斷在社交媒體上刷到類似訊息。但由于疫情，她所在的小區(qū)自3月24日起封控了近兩個月?！霸俨唤臃N九價，自己的人生都會有缺憾?！蹦莾蓚€月里，她時常被臨近26歲的接種焦慮包圍。

　　6月1日，上海正式復工復產(chǎn)。劉思第一時間給復旦大學附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院打了預約電話。但對方告訴她，要打上九價，還得排1~2年的隊。

　　對國內(nèi)的女性來說，九價疫苗的接種恐慌，大多是在接近26歲時產(chǎn)生的。默沙東是九價HPV疫苗的全球獨家生產(chǎn)廠商。2018年，默沙東九價HPV疫苗在中國內(nèi)地獲批，接種范圍是16~26歲的女性。

　　HPV疫苗在中國內(nèi)地的獲批的適用人群與其他國家并不完全一致。在美國，食品藥品監(jiān)督管理局將九價的適用范圍擴大到9~45歲的男女性。另有許多國家允許年齡超過26歲、甚至超過45歲的男女性在私立醫(yī)院接種九價疫苗。張軍分析說，由于研發(fā)遲、上市晚，研究數(shù)據(jù)的缺失，讓九價疫苗在內(nèi)地的適用范圍受到更嚴格的管制。

　　張軍解釋，默沙東的九價疫苗此前的東亞人群臨床數(shù)據(jù)集中于16~26歲，這也是超出該年齡段的人群在內(nèi)地暫未獲批接種的原因，“但這并不代表在其他年齡段接種九價不具有防護效果”。中國優(yōu)生科學協(xié)會陰道鏡和宮頸癌病理學分會(CSCCP)主任委員魏麗惠說，目前我國正在進行HPV預防性疫苗多樣人群的臨床試驗，包括已上市的九價疫苗擴大年齡段以及年輕男性的臨床試驗，一些國產(chǎn)HPV疫苗也正在進入臨床試驗的階段。張軍補充說，只要接種后性生活規(guī)范并注意防護，推遲后續(xù)針劑的接種并不會對防護作用產(chǎn)生太大影響。

　　但諸多研究證明，越早接種，HPV疫苗的防護效果更好。2022年3月，一項發(fā)表在自然出版集團旗下期刊《疫苗》上的研究指出，10~14歲青少年群體接種HPV疫苗后相關抗體表現(xiàn)普遍優(yōu)于18~53歲成年人，這意味著HPV疫苗能在青少年人群中產(chǎn)生更好的防護效果。同時研究發(fā)現(xiàn)，青少年疫苗接種者結合抗體的持久性比成年人更強。世衛(wèi)組織也建議，應該為9~14歲的女孩優(yōu)先接種疫苗?！安灰獮榱说染艃r而延期接種，二價和四價的防護力是足夠的。”魏麗惠告訴《中國新聞周刊》。

　　海內(nèi)外獲批人群的差異，讓不少超過26歲的群體愿意花高價出國接種九價疫苗。去年，在一家跨境貿(mào)易公司日本總部做市場分析工作的蕭林，經(jīng)歷了兩個多月的等待，終于在東京一家私立醫(yī)院排到了號。原以為接種者都是日本人，但她和“十多個接種者就用中文聊上了”——搶九價疫苗的對手仍然是搶苗不得的中國人。

　　但即便在海外，醫(yī)院對待九價疫苗的態(tài)度依然審慎。默沙東在其官網(wǎng)發(fā)布的“HPV疫苗接種建議”中提到：“所有 27 至 45 歲成人應與臨床醫(yī)生共同決策討論，以確定是否應該接種九價疫苗?！泵绹膊】刂婆c預防中心(CDC)解釋，這個年齡段的成年人大多已經(jīng)感染了HPV，且疫苗能提供的防護相較于9~26歲人群更為有限，“HPV疫苗只能夠預防新的感染，但無法治療已有的感染”。接種前，蕭林也被日本醫(yī)生多次告知，由于上市晚，九價疫苗的測試結果目前只能保證7年以上的有效防護期?！?/p>

　　不只對于女性，也有研究證實，HPV四價疫苗和九價疫苗對男性同樣具有保護作用。美國CDC早前的相關研究發(fā)現(xiàn)，四價疫苗防護范圍囊括的6型和11型HPV病毒，是引發(fā)男女性90%尖銳濕疣的罪魁禍首。但加拿大兒科協(xié)會、傳染病和免疫委員會在2018年更新的《兒童青少年HPV疫苗使用建議》指出，相較于四價，男性能從九價疫苗另外的5種血清型中獲益不多，畢竟這5種病毒只能引發(fā)不到1%的口咽癌。

　　2015年，美國CDC下轄的免疫實施咨詢委員會建議將九價HPV疫苗納入國家免疫計劃。一年后，CDC將二價和四價疫苗從采購名單中剔除。CDC解釋稱，這是因為美國尖銳濕疣的發(fā)病率比宮頸癌更高，采購九價疫苗不失為符合國情的選擇。而且，這也與美國自身的經(jīng)濟發(fā)展程度相關。

　　除了現(xiàn)有的幾種HPV疫苗，國內(nèi)十一價、十四價、十五價HPV疫苗目前都在研發(fā)之列。作為國內(nèi)十五價HPV疫苗的研發(fā)方之一，遼寧成大生物股份有限公司介紹，十五價疫苗在九價基礎上，可以預防全部高危型和與尖銳濕疣相關的HPV病毒。張軍透露：“預計未來2~4年時間，我們有可能看到國產(chǎn)九價宮頸癌疫苗上市。10年之內(nèi)，更高價型的疫苗也很有可能面世?！?/p>

　　接種并不意味防治結束

　　2020年7月，哈佛大學公共衛(wèi)生學院學者艾米麗·漢堡等人通過對48個接受全球疫苗免疫聯(lián)盟(Gavi)援助的國家進行分析，發(fā)現(xiàn)具有交叉保護效果的二價HPV疫苗在63%~83%的低收入和中收入國家中比九價更具性價比。

　　漢堡等人的研究推演出了這樣一組數(shù)據(jù)：到2100年，在48個Gavi援助國疫苗接種率達到70%的情況下，具有交叉保護效果的二價疫苗能避免1720萬例宮頸癌，與九價避免的1850萬例數(shù)量相當。

　　“大多數(shù)集中采購和具有公共免疫計劃的國家，每劑HPV疫苗的支出都不會超過30美元。”加拿大蒙特利爾麥吉爾大學醫(yī)學院癌癥流行病學系主任和腫瘤學系主任Eduardo Franco將疫苗分銷視作一種規(guī)模經(jīng)濟，只要覆蓋率越高，通過集中采購就能把單位成本降下來。

　　但在供不應求的現(xiàn)狀下，大幅降價或許只能等待“專利懸崖”的到來。中國貿(mào)促會專利商標事務所國內(nèi)專利處副處長林遠成告訴《中國新聞周刊》，所謂的“專利懸崖”，指專利一旦到期，技術和產(chǎn)品被大量復制后，制藥廠和相關商業(yè)機構的銷售額和利潤就會急劇下降。

　　2006年~2008年，這是不同機構和廠商在中國國內(nèi)申請HPV疫苗相關專利的第一個井噴期。研究發(fā)現(xiàn)，全球43%的HPV疫苗相關專利都在華申請，美國位居第二，占據(jù)了28%?！吨腥A人民共和國專利法》規(guī)定，發(fā)明專利權的期限為20年。這也意味著，等到2026年~2028年，大量HPV疫苗相關專利就會失效。

　　但接種完HPV疫苗，并不意味著防治的結束。一名因感染HPV病毒而患上宮頸癌的病人，頭十年甚至二十年，會像健康的人一樣生活。2003年，由8個公共衛(wèi)生國際組織共同成立的宮頸癌預防聯(lián)盟出版了一份《宮頸癌預防情況說明書》，里面指出，持續(xù)感染高危型HPV產(chǎn)生的宮頸前體病變，發(fā)展成癌癥通常要7~20 年。病變期一過，患者某一天可能會發(fā)現(xiàn)自己的陰道開始接觸性出血，腰骶部也常常疼痛。

　　但很少有人會在這個階段在意自己身體的變化。大部分HPV是通過性傳播感染，對“性”的諱莫如深讓許多女性錯過了宮頸癌篩查的最佳時機。

　　“有性生活的女性，一生中有80%被HPV感染的概率，這不是作風問題，而是正常的普遍的現(xiàn)象?！蔽蝴惢莞嬖V《中國新聞周刊》，“宮頸癌不像其他大多的癌癥，是可以通過定期篩查發(fā)現(xiàn)癌前病變，并通過積極治療進行有效預防的。因此也有必要消除病恥感，建立人們定期篩查的意識?！?/p>

　　在意大利，所有25歲到64歲的女性，每隔3年都會收到一封來自國家衛(wèi)生局的郵件。上面寫著宮頸癌涂片檢查的程序、應檢時間，以及地點。類似的，美國癌癥協(xié)會于2021年4月22日修訂的《預防和早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌指南》建議，宮頸癌篩查應從25歲開始，每5年進行一次。而日本國家癌癥中心將宮頸癌篩查的年齡提早到20歲，頻率增加到每2年一次。

　　在2025年底達到50%的適齡婦女宮頸癌篩查率，是國家衛(wèi)健委制定的短期目標。2021年，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《宮頸癌篩查工作方案》顯示，國內(nèi)宮頸癌篩查的對象將涵蓋35~64周歲的婦女。

　　這并不是一個容易實現(xiàn)的目標。魏麗惠認為，首要保證處于35~45周歲這一癌變高峰期的女性的篩查。但對個體而言，只要開始有性生活，就最好自主做定期篩查。成年女性即便接種了HPV疫苗，篩查依然重要，畢竟存在接種前就感染病毒的可能。

　　根據(jù)WHO的建議，截至2030年，全球成年女性宮頸癌篩查覆蓋率應該達到70%。今年4月國家衛(wèi)健委印發(fā)的2021~2030年中國婦女兒童發(fā)展綱要的實施方案中再次提到這一數(shù)字。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所腫瘤流行病學研究室主任喬友林在接受媒體采訪時提到，“如果達不到這個數(shù)字，對疾病的控制是微不足道的”。

　　(應采訪對象要求，文中王涵、劉思、蕭林均為化名)

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